Aštuntojo dešimtmečio pabaigoje, dešimtojo dešimtmečio pradžioje M. Bellucci pradėjo modelio karjerą. Dirbo kartu su pasaulinio garso mados namais – „Dolce & Gabbana“, „Chanel“, buvo tarptautinių prekių ženklų, „Dior“, „Cartier“ ir „Bulgari“ veidas.
1999 m. prancūzų žurnalas „Elle“ M. Bellucci pripažino gražiausia pasaulio moterimi.
Aktorės karjerą M. Bellucci pradėjo 1990 m. italų filme „La Riffa“. Aktorės karjera tarptautiniu mastu prasidėjo 1996 m., tuomet ji debiutavo prancūzų filme „Butas“ (pranc. „L'Appartement“), kuriame sutiko savo būsimą vyrą, prancūzų aktorių Vincentą Kaselį.
M. Bellucci dirbo su garsiausiais kino režisieriais. Žavioji italė vadino režisieriaus Franciso Fordo Coppola filme „Drakula“, Melo Gibsono filme „Kristaus kančia“. Ji buvo pirmoji italų aktorė, tapusi Bondo mergina. 2015 m. režisieriaus Sam Mendes filme, apie garsųjį agentą Džeimsą Bondą „Spektras“ suvaidino Liucijos Šiarros personažą.
M. Bellucci bučinys su Keanu Reevesu filme „Matrica. Perkrauta“ pelnė jiems MTV apdovanojimą. Šis bučinys buvo laikomas viena geriausių filmo scenų.
Aktorė dievina savo šalį, italų kultūrą, pasižymi puiku humoro jausmu. „Kai kalbame itališkai – labai daug gestikuliuojame, rėkiame, bet ne todėl, kad esame susipykę, mes tiesiog taip šnekame, tai mūsų genuose“, – pasakoja M. Bellucci. Netrukus kino teatruose pasirodysiančioje komedijoje „Mafia Mamma“ aktorė įkūnys valdingą mafijos boso asistentę. „Kai pirmą kartą perskaičiau šio filmo scenarijų – juokiausi iš visos širdies. Kai moteris įsisuka į mafijos pasaulį, būna nepaprastai juokinga. Mėgstu gerai praleisti laiką filmavimo aikštelėje, tad džiaugiuosi, kad galėsiu būti šio nuotaikingo filmo dalimi“, – atvirauja kino žvaigždė.
2017 m. M. Bellucci buvo ypatinga Vilniaus tarptautinio kino festivalio Lietuvoje viešnia. Ji dalyvavo klausimų ir atsakymų sesijoje ir gavo garbingą apdovanojimą už indėlį į kiną. Aktorė ne kartą išreiškė susižavėjimą Lietuvos kultūros paveldu ir architektūra, gyrė gražų Vilniaus senamiestį, žavėjosi istorinėmis įžymybes. Italų kino žvaigždė yra dalyvavusi Lietuvos kultūrą propaguojančiuose projektuose. 2018 m. įgarsino trumpametražį filmą „Lietuvos magija“, kuriame pristatomos šalies gamtos ir kultūros įdomybės.
