Mėsainis, kaip galima spėti iš jo angliško pavadinimo „hamburger“, į JAV veikiausiai atkeliavo su vokiečių emigrantais, kurių mėgstamas patiekalas buvo iš jautienos gaminamas Hamburgo kepsnys.
Vis dėlto JAV iki šiol nesutariama, kas ir kada pirmą kartą patiekė dabartinio pavidalo mėsainį.
Pasak vienos versijų, broliai Charlesas ir Frankas Menchesai keliavo po šalį ir per muges, žirgų lenktynes ir iškylas pardavinėjo užkandžius. 1885 m. prekiaudami Hamburgo mieste Niujorko valstijoje jie pritrūko dešrelių, o iš vietinio mėsininko gavo tik jautienos, kurią skubiai turėjo paruošti.
Kita versija teigia, kad pirmasis mėsainis buvo patiektas 1885-aisiais Viskonsino valstijoje per Seimuro miestelio mugę. Kad mugės lankytojai galėtų užkandžiauti vaikštinėdami, penkiolikametis Charlie Nagreenas suplojo jau paruoštus mėsos maltinukus ir sudėjo juos tarp duonos riekių.
Teksasiečiai tvirtina, kad šioje valstijoje esančiuose Atėnuose Fletcheris Davisas XIX a. devintajame dešimtmetyje atidarė užkandinę, kurioje pardavinėjo naujovišką sumuštinį – jautienos maltinį, apgaubtą dviejų duonos riekių.
Vis dėlto dažniausiai teigiama, kad tikrųjų amerikietiškų mėsainių gaminimo pradininkas yra Oscaras Weberis Bilby – ūkininkas iš Oklahomos valstijos Talsos miestelio. Jo žmona Fanny kepdavo nuostabias mielines bandeles, jam teliko sugalvoti, kaip geriausiai į jas įterpti mėsą. 1891 m. vakarėlyje JAV nepriklausomybės dienos proga Oscaro patiekti mėsainiai sulaukė tokio milžiniško pasisekimo, kad vėliau jis juos gamino kasmet.
1921 m. Vičitoje, Kanzaso valstijoje, duris atvėrė „White Castle“ – pirmoji užkandinė, pardavinėjanti nedidelius keturkampius mėsainius. Netrukus sukurtas „White Castle“ užkandinių tinklas.
1940-aisiais broliai Richardas ir Maurice’as McDonaldai San Bernardine (Kalifornija) atidarė pirmąjį „McDonald’s“ restoraną, vėliau tapusį didžiausiu greitojo maisto tinklu pasaulyje.
Į Lietuvą „McDonald’s“, o su juo ir mėsainiai, atkeliavo 1996-aisiais: pirmasis restoranas duris atvėrė gegužės 31-ąją Vilniuje, šalia autobusų stoties. Jau pirmąją darbo dieną jis aptarnavo 6,5 tūkst. lankytojų.
